我国科学家研究确定 Δ42PD-1 为肝细胞癌免疫治疗的新治疗靶点
肝癌是中国人闻声色变的癌症，一直以来各类疗法的效果都不佳，对各类癌症效果极佳的免疫疗法，在面对HCC肝细胞癌效力也比较低下。但是，现在因为我国科学家的一项新发现，有可能彻底解决目前的困境。
有关报道指出:我国港大医学院爱滋病研究所、微生物学系及外科学系、临床医学院及生物医学学院的研究人员发现一种同工型程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)，即 Δ42PD-1，在抑制该功能方面的作用杀伤性T 细胞，这是一种免疫细胞，对于杀死肝细胞癌 (HCC) 患者的癌细胞至关重要。该研究是一项突破，因为它证明了 Δ42PD-1 会导致更强的杀伤性 T 细胞功能丧失，揭示了 PD-1 靶向免疫检查点阻断 (ICB) 疗法失败的分子机制。此外，靶向 Δ42PD-1 的抗体药物在动物模型中抑制 HCC 进展，这与 PD-1 通路无关。完整的研究文章现已在线发表在顶级学术期刊《肠道》杂志上。
众所周知，HCC占中国肝癌病例的92.3%。2018 年诺贝尔生理学或医学奖因发现使用 PD-1 靶向抗体（如 Nivolumab）抑制负性免疫调节的癌症 ICB 疗法而获得。ICB 治疗已导致一些癌症患者的生存期延长，甚至治愈。然而，ICB 疗法对大约 80% 的 HCC 患者无效。因此，了解 ICB 失败的机制对于发现新的治疗靶点以挽救更多 HCC 患者的生命至关重要。
研究小组发现，表达 Δ42PD-1 但不表达 PD-1 的人类 T 细胞在未经治疗的 HCC 患者中占杀伤性 T 细胞的 71%。Δ42PD-1阳性T细胞主要存在于肿瘤组织中，与HCC不良预后显着相关。此外，Δ42PD-1阳性T细胞的杀伤功能弱于PD-1阳性T细胞。使用 PD-1 靶向 ICB 药物 Nivolumab 治疗 HCC 患者甚至会增加 Δ42PD-1 阳性 T 细胞的数量，尤其是在肿瘤进展的患者中。我们证明肿瘤内的 Δ42PD-1 阳性 T 细胞通过激活 toll 样受体 4 介导的炎症促进 HCC 生长。抗 Δ42PD-1 抗体代替 Nivolumab，通过阻断 Δ42PD-1-TLR4 轴抑制三种 HCC/人源化小鼠模型中的肿瘤生长，减少 Δ42PD-1 阳性 T 细胞的数量并增加肿瘤内的功能性杀伤性 T 细胞。这些发现不仅揭示了 PD-1 靶向 ICB 治疗不成功的潜在机制，而且还将 Δ42PD-1 确定为 HCC 免疫治疗的新治疗靶点。
这一重要发现提供了科学证据，表明 Δ42PD-1 可作为抗 HCC 或其他相关癌症的新型药物靶点，并可能保证临床开发人源化 Δ42PD-1 特异性抗体，用于抗 HCC 和相关人类癌症/疾病的免疫治疗。
「我们是世界上第一个发现Δ42PD-1蛋白的研究小组」，领导这项研究的港大医学院艾滋病研究所所长、临床医学院微生物学系教授陈志伟教授说。“在这项研究中，我们不仅进一步发现了 Δ42PD-1 对人类 T 细胞在抑制抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤发生方面的双重活性，而且还产生了一种潜在的用于 HCC 治疗的抗 Δ42PD-1 抗体药物”。
临床医学院外科学系 Nancy Man Kwan 教授补充说：“除了针对 HCC 的免疫治疗外，抗 Δ42PD-1 抗体还可以用作预防 HCC 复发的药物，而不会在肝移植后引起移植物排斥反应。”香港大学医学院。
- 合作研究团队由港大医学院爱滋病研究所所长兼微生物学系教授陈志伟教授
- 港大医学院外科学系关文文教授及陈医生
- 港大医学院临床医学院微生物学系及艾滋病研究所研究助理教授志武
- 合作团队包括香港大学医学院临床医学院艾滋病研究所及微生物学系的赵美心博士、周东彦博士、严志荣博士、关嘉仪博士、黄奕俊博士、李鑫博士和刘立博士
- 港大医学院临床医学院外科学系杨新祥医生、张丹铎医生、王跃文医生、朱继业医生、罗仲茂教授
- 港大医学院生物医学学院岳明博士及宋又强博士
