《自然》使用基因编辑来个性化实体瘤 T 细胞疗法

一项首次人体研究表明，使用细菌衍生质粒而非病毒载体的基因编辑方法可以对患者自身的 T 细胞进行编程，使其攻击针对其癌症的多种肿瘤抗原。该研究的作者表示，该方法可以将数千种独特的肿瘤抗原作为靶标，从而可能使癌症免疫疗法个性化，并使其更有效地对抗实体瘤。该研究在癌症免疫治疗学会会议上发表，并发表在《自然》杂志上。

在涉及 16 名患者的 1 期临床试验中，该方法将经过编辑的 T 细胞递送至实体瘤靶标。尽管临床剂量不理想，但 2 名患者的肿瘤消退，5 名患者的肿瘤保持稳定。两名患者出现了可能与 T 细胞治疗相关的不良反应，尽管所有患者都对用于为编辑的 T 细胞输注做准备的淋巴细胞清除化疗产生了反应。

通过将每位患者的肿瘤 DNA 与血液 DNA 进行比较，确定了潜在的肿瘤抗原靶点。靶向仅由肿瘤细胞展示的抗原的基因序列被插入到 T 细胞中，并测试它们对预期靶标的亲和力、特异性和活性。在测试的 127 个基因序列中，有 73 个被证实具有特异性和足够的产品使用功能，其中 37 个被编辑到注入 16 名患者的自体 T 细胞中

作者写道，与病毒基因编辑相比，使用CRISPR-Cas9进行质粒编辑（成簇的规则间隔短回文重复序列和 CRISPR 相关蛋白 9）可能会减少潜在危险的脱靶效应，同时增加传递给编辑细胞的遗传负荷。通过允许在单个细胞中进行多次敲除和敲入编辑，它可以使编辑后的 T 细胞不仅能够靶向肿瘤特异性抗原，还能抵抗衰竭，避免实体瘤微环境中的免疫抑制因子，甚至可能确保细胞扩增而无需需要进行淋巴细胞清除性化疗。作者总结说，这种增强的免疫治疗能力可以为实体瘤患者带来完全和持久的反应。